Mini-cérebros: uma revolução nas neurociências

Na série Grey's Anatomy, a protagonista Meredith Grey lidera uma pesquisa inovadora para gerar mini-fígados usando linfonodos. Apesar de parecer um caso apenas de ficção científica, a criação de órgãos funcionais fora do útero tem sido um ideal cada vez mais próximo da realidade, o que se aplica até mesmo para o mais complexo dos órgãos: o cérebro.

Os mini-cérebros ou organoides cerebrais são estruturas 3D com tamanho médio entre três e cinco milímetros, compostas por milhões de células semelhantes às de um cérebro funcional. Elas são cultivadas em laboratório a partir da diferenciação de células-tronco obtidas da reprogramação genética de qualquer tipo celular.

Organóides do cérebro humano mostrando neurônios e seus dendritos (verde), células telencefálicas (prosencéfalo) (azul) e um tipo de contato célula-célula chamado junções estreitas (vermelho). Crédito: Broad Institute.

Esse avanço só foi possível graças às pesquisas do japonês Shinya Yamanaka, nas quais mostrou que era possível reprogramar células maduras (como as da pele) a células pluripotentes (iPSCs) e cultivar tecidos, por meio da manipulação de quatro genes e exposição a fatores externos específicos. A partir de então, reproduzir culturas neuronais humanas artificialmente não estava mais dependente da utilização de células de embriões, procedimento eticamente questionável.

Mas por que criar mini-cérebros?

O desenvolvimento dos organóides cerebrais como um modelo experimental torna-se inovador pois permite a análise do tecido cerebral humano operante in vitro, sendo uma ferramenta perspicaz para estudar o desenvolvimento neural, a etiologia e progressão de doenças e realizar o teste de fármacos em células humanas. As experiências com modelos animais são limitadas pela disparidade evolutiva uma vez que muitas vezes os mecanismos do neurodesenvolvimento ou da progressão de doenças não é conservado entre as espécies. Além disso, estudos de doenças em pacientes – por exemplo, através de biópsias líquidas, cirurgia ou coleta de tecido post-mortem – fornecem principalmente instantâneos do desenvolvimento da doença, além de dependerem de amostras grandes e muito tempo (Eichmüller et al., 2022).

Neurodesenvolvimento

Com essa técnica, é possível compreender não apenas características evolutivamente conservadas, mas também as específicas do desenvolvimento humano evoluídas tardiamente, como a formação do neocórtex. Combinados com ferramentas modernas de edição de genoma e iPSCs derivados de pacientes, os organoides podem ser aplicados para estudar a contribuição funcional de genes específicos de humanos e mecanismos subjacentes para distúrbios do neurodesenvolvimento, como o autismo (Yang et al., 2021).

Teste de fármacos

Os organoides têm aplicações potenciais em testes de eficácia e toxicidade de medicamentos e compostos, no teste da resposta individualizada do paciente a diferentes medicamentos possíveis, já que os organoides podem ser cultivados a partir de células somáticas derivadas do paciente, e no teste de medicamentos a partir da modelagem de patologias, como os estudos brasileiros de antivirais para o Zika vírus, causador da microcefalia (Wang et al., 2017).

Limitações

    Apesar de ser um método de pesquisa inovador e fascinante, existem algumas limitações referentes a ele: os organóides apresentam somente componentes parciais de órgãos e alguns tipos celulares presentes nos mini-cérebros estão frequentemente fora de controle, ou seja, alguns distúrbios neuronais complexos não podem ser estudados por meio deles, como a esquizofrenia; há grande heterogeneidade, pois a aparência de cada organóide é diferente uma da outra de forma que experimentos controlados tornam-se difíceis quando se trata de algo que requer paralelismo e consistência viáveis; a imaturidade dos organóides é outro problema, uma vez que, apesar de sobreviverem por muito tempo em âmbito laboratorial, as células começam a sofrer apoptose (morte celular programada) após 100 dias da cultura inicial e não se diferem em nenhum tipo de célula pela falta de vasos sanguíneos e de oxigênio transportado, além da não recapitulação de diversos sinais neuroquímicos, o que acarreta no crescimento limitado dos organizadores (Wang et al., 2017).

Perspectivas

No futuro, a engenharia de tecidos como um bom ponto de partida pode ser aplicada à cultura de organoides cerebrais e melhorar ainda mais essa tecnologia, como, por exemplo, a vascularização e transporte de oxigênio. Outro foco de pesquisas tem se voltado para a busca de maneiras de se manipular suplementos animais no desenvolvimento de organóides, uma área de investimento de pesquisa que dará retorno, uma vez que faz-se necessário criar um meio mais próximo do ambiente fisiológico para melhorar o desenvolvimento dos organoides cerebrais e aumentar a homogeneidade deles no futuro (Wang et al., 2017).

Com novas descobertas diárias e o avanço tecnológico poderemos usar os organóides para desvendar os inúmeros mistérios do cérebro humano e entender quem somos.

Mini-cérebros crescidos a partir de modelos celulares de Neandertais. Crédito: J. Cohen/ Science.

No podcast "Minicérebros: O redesign da Neurociência", o Dr. Alysson Muotri , professor e pesquisador da Universidade da Califórnia, aborda avanços nos estudos sobre os organóides e sua interessante abordagem na investigação das relações evolutivas entre Sapiens e Neandertais.

Link:https://open.spotify.com/episode/7xo5Y5pBMsKs95PPXdSUy3?si=PPy3JazpQNKsBH-NVx66-g.

Escrito por: Ana Beatriz e Gabriel Fernandes

Referências:
Eichmüller, OL, Knoblich, JA Organóides cerebrais humanos – uma nova ferramenta para pesquisa em neurologia clínica. Nat Rev Neurol 18 , 661–680 (2022). doi.org/10.1038/s41582-022-00723-9.

WANG, Z. et al. Organoid technology for brain and therapeutics research. CNS Neuroscience & Therapeutics, v. 23, n. 10, p. 771–778, 7 set. 2017.

Yang Q, Hong Y, Zhao T, Song H and Ming G-l (2022) What Makes Organoids Good Models of Human Neurogenesis? Front. Neurosci. 16:872794. doi: 10.3389/fnins.2022.872794.